10月28日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了《關(guān)于修訂唑來(lái)膦酸注射劑說(shuō)明書(shū)的公告（2021年第128號(hào)）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《公告》）。據(jù)《公告》顯示，根據(jù)藥品不良反應(yīng)評(píng)估結(jié)果，為進(jìn)一步保障公眾用藥安全，國(guó)家藥監(jiān)局決定對(duì)唑來(lái)膦酸注射劑說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容進(jìn)行統(tǒng)一修訂。

圖源：國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)

注射用唑來(lái)膦酸、唑來(lái)膦酸注射液（1ml:1mg，4ml:4mg）

【不良反應(yīng)】

 ● 唑來(lái)膦酸的不良反應(yīng)與其他雙膦酸鹽類(lèi)藥物報(bào)告的不良反應(yīng)相似，約在1/3患者中出現(xiàn)。

● 最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是流感樣癥狀（約9%），包括骨痛（9.1%）、發(fā)熱（7.2%）、疲乏（4.1%）、寒戰(zhàn)（2.9%）、關(guān)節(jié)痛和肌痛（約3%）、關(guān)節(jié)炎及繼發(fā)的關(guān)節(jié)腫脹。這些反應(yīng)通常發(fā)生于給藥后3天內(nèi)，為急性期反應(yīng)，且通常在幾天內(nèi)緩解。

● 尿鈣分泌減少常伴有不需要治療的無(wú)癥狀血漿磷酸鹽水平降低（約20%的患者）。約3%的患者會(huì)出現(xiàn)無(wú)癥狀的低鈣血癥。

● 已經(jīng)有報(bào)道，在靜脈輸注唑來(lái)膦酸后會(huì)出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，如惡心（5.8%）和嘔吐（2.6%）。小于1%的患者在輸液部位發(fā)生偶然性的局部反應(yīng)，如發(fā)紅或腫脹和/或疼痛。

 ● 在約1.5%使用唑來(lái)膦酸4mg治療的患者中報(bào)告有厭食。

 ● 觀察到少量皮疹或瘙癢病例（低于1%）。

 ● 與其他雙膦酸鹽類(lèi)藥物一樣，在大約1%的患者中報(bào)告有結(jié)膜炎的癥狀。

根據(jù)安慰劑對(duì)照研究的綜合性分析，唑來(lái)膦酸4mg治療組的患者中約有5.2%的患者報(bào)告了重度貧血（Hb＜8.0g/dl），而安慰劑組中只有4.2%。

臨床試驗(yàn)中的藥物不良反應(yīng)按MedDRA系統(tǒng)器官分類(lèi)列表如下。在各系統(tǒng)器官分類(lèi)中，藥物不良反應(yīng)按頻率分級(jí)，最常見(jiàn)的在先。采用下列發(fā)生率評(píng)估：

很常見(jiàn)：≥10%；常見(jiàn)：≥1%和＜10%；不常見(jiàn)：≥0.1%和＜1%；罕見(jiàn)：≥0.01%和＜0.1%；非常罕見(jiàn)：＜0.01%。

血液和淋巴系統(tǒng)

常見(jiàn)：貧血

不常見(jiàn)：血小板減少、白細(xì)胞減少癥

罕見(jiàn)：全血細(xì)胞減少

免疫系統(tǒng)

不常見(jiàn)：過(guò)敏反應(yīng)

罕見(jiàn)：血管神經(jīng)性水腫

神經(jīng)系統(tǒng)

常見(jiàn)：頭痛、感覺(jué)錯(cuò)亂

不常見(jiàn)：頭暈、味覺(jué)障礙、感覺(jué)遲鈍、感覺(jué)過(guò)敏和震顫

非常罕見(jiàn)：驚厥、感覺(jué)遲鈍和抽搐（繼發(fā)于低鈣血癥）

精神障礙

常見(jiàn)：睡眠失調(diào)

不常見(jiàn)：焦慮

罕見(jiàn)：精神混亂狀態(tài)

眼部

常見(jiàn)：結(jié)膜炎

不常見(jiàn)：視力模糊

罕見(jiàn)：葡萄膜炎

胃腸道

常見(jiàn)：惡心、嘔吐、食欲減退、便秘

不常見(jiàn)：腹瀉、腹痛、消化不良、口腔炎、口干

呼吸系統(tǒng)、胸部和縱膈

不常見(jiàn)：呼吸困難、咳嗽

罕見(jiàn)：間質(zhì)性肺疾病（ILD）

皮膚和皮下組織

常見(jiàn)：多汗癥

不常見(jiàn)：瘙癢癥、皮疹（包括紅斑狀和斑點(diǎn)狀皮疹）

肌肉骨骼和結(jié)締組織

常見(jiàn)：骨痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、全身性疼痛、關(guān)節(jié)僵直

不常見(jiàn)：頜骨骨壞死（ONJ）、肌肉痙攣

心臟

罕見(jiàn)：心動(dòng)過(guò)緩，心律失常（繼發(fā)于低鈣血癥）

血管

常見(jiàn)：高血壓

不常見(jiàn)：低血壓

腎臟及泌尿系統(tǒng)

常見(jiàn)：腎功能損害

不常見(jiàn)：急性腎功能衰竭、血尿、蛋白尿

罕見(jiàn)：獲得性范可尼綜合征

全身性疾病和給藥部位反應(yīng)

常見(jiàn)：急性期反應(yīng)、發(fā)熱、流感樣癥狀（包括疲勞、寒戰(zhàn)、不適感和面部潮紅）、外周水腫、乏力

不常見(jiàn)：注射部位反應(yīng)（包括疼痛、刺激、紅腫、硬結(jié)）、胸痛、體重增加

罕見(jiàn)：關(guān)節(jié)炎和急性期反應(yīng)關(guān)節(jié)腫脹

實(shí)驗(yàn)室檢查異常

很常見(jiàn)：低磷血癥

常見(jiàn)：血肌酐和血尿素氨升高、低鈣血癥

不常見(jiàn)：低鎂血癥、低鉀血癥

罕見(jiàn)：高鉀血癥、高鈉血癥

來(lái)自自發(fā)性報(bào)告和文獻(xiàn)病例的不良反應(yīng)（頻率未知）

通過(guò)自發(fā)性報(bào)告和文獻(xiàn)病例檢索，唑來(lái)膦酸上市后有以下不良反應(yīng)報(bào)告。由于這些反應(yīng)是自愿報(bào)告的，報(bào)告來(lái)自人數(shù)不確定的人群，且原因混雜，因此不能可靠地評(píng)價(jià)這些事件的發(fā)生率（因此歸類(lèi)為“未知”）或者建立與藥物暴露量的因果關(guān)系。

免疫系統(tǒng)：過(guò)敏反應(yīng)/休克

神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡

眼部：表層鞏膜炎、鞏膜炎和眼眶炎癥

心臟：心房顫動(dòng)

血管：低血壓導(dǎo)致暈厥或循環(huán)衰竭，主要是在有潛在危險(xiǎn)因素的患者中

呼吸系統(tǒng)、胸部和縱膈：支氣管痙攣

皮膚和皮下組織：蕁麻疹

肌肉骨骼和結(jié)締組織：嚴(yán)重和偶然失能性骨骼、關(guān)節(jié)和/或肌肉疼痛，頜骨骨壞死，非典型轉(zhuǎn)子下和股骨干骨折

腎臟及泌尿系統(tǒng)：急性腎損傷

特定的不良反應(yīng)

腎功能損傷

唑來(lái)膦酸與腎功能損傷的報(bào)道有關(guān)。在對(duì)晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行的預(yù)防骨相關(guān)事件的唑來(lái)膦酸注冊(cè)臨床試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)的匯集分析中，懷疑與唑來(lái)膦酸（不良反應(yīng)）有關(guān)的腎功能損傷不良事件的頻率如下：多發(fā)性骨髓瘤（3.2%）、前列腺癌（3.1%）、乳腺癌（4.3%）、肺癌和其他實(shí)體瘤（3.2%）。可能會(huì)增加腎功能惡化可能性的因素包括脫水、已存在的腎損傷、唑來(lái)膦酸或其他雙膦酸鹽類(lèi)藥物的多療程使用、合并使用對(duì)腎臟有害的醫(yī)藥產(chǎn)品或使用比目前推薦時(shí)間更短的輸注時(shí)間。在首劑或單劑量的唑來(lái)膦酸給藥的患者中，有腎功能惡化，進(jìn)展至腎衰竭和需要透析的報(bào)道。

骨壞死

雙膦酸鹽類(lèi)藥物（包括唑來(lái)膦酸）用藥患者中有骨壞死病例報(bào)告（主要是頜骨，但也有其他解剖部位包括髖部、股骨和外耳道的報(bào)告），大多數(shù)此類(lèi)患者伴有包括骨髓炎在內(nèi)的局部感染癥狀。這些病例主要發(fā)生在拔牙或其他口腔外科治療后。頜骨骨壞死的發(fā)生有多種危險(xiǎn)因素存在，包括癌癥疾病本身、合并治療（如化療、抗血管生成藥物、放射治療和皮質(zhì)激素藥物）與并發(fā)癥（如貧血、凝血疾病、感染、已存在的口腔疾病）。治療過(guò)程中應(yīng)盡量避免口腔外科治療以免恢復(fù)期延長(zhǎng)。數(shù)據(jù)表明，某些腫瘤（晚期乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤）的頜骨骨壞死發(fā)生率更高。

非典型股骨骨折

雙膦酸鹽類(lèi)藥物用藥患者中有罕見(jiàn)的非典型轉(zhuǎn)子下和股骨干骨折報(bào)告。

急性期反應(yīng)

這一不良反應(yīng)由一系列癥狀組成，包括發(fā)熱、疲乏、骨痛、寒戰(zhàn)、流感樣癥狀和關(guān)節(jié)炎及繼發(fā)的關(guān)節(jié)腫脹。發(fā)生時(shí)間常在唑來(lái)膦酸輸注后3天內(nèi)，這些癥狀通常在幾天內(nèi)緩解。

安全性特征總結(jié)

在批準(zhǔn)的適應(yīng)癥中，接受唑來(lái)膦酸治療的患者所報(bào)告的最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是：過(guò)敏性反應(yīng)、眼部不良事件、頜骨骨壞死、非典型股骨骨折、心房顫動(dòng)、腎功能損傷、急性期反應(yīng)和低鈣血癥。

唑來(lái)膦酸注射液（100ml:4mg）、注射用唑來(lái)膦酸濃溶液

【不良反應(yīng)】

●“來(lái)自自發(fā)性報(bào)告和文獻(xiàn)病例的不良反應(yīng)（頻率未知）”下應(yīng)包括：

肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病：頜骨骨壞死

腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病：急性腎損傷

●“特定的不良反應(yīng)”下應(yīng)包括：

非典型股骨骨折

雙膦酸鹽類(lèi)藥物用藥患者中有罕見(jiàn)的非典型轉(zhuǎn)子下和股骨干骨折報(bào)告。

唑來(lái)膦酸注射液（100ml:5mg）

【不良反應(yīng)】

上市后經(jīng)驗(yàn)

● 肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病：非典型轉(zhuǎn)子下和股骨干骨折

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