提高臨床研究質量，產出高水平、規范化的臨床研究成果是很多醫生面臨的挑戰。提出創新性的臨床研究問題是開展高質量臨床研究的前提。關于如何創新性的選擇研究問題，小咖整理了醫咖會合作伙伴李楠博士（北京大學第三醫院臨床流行病學研究中心）的一場講座：《臨床醫生如何創新性的選擇研究問題》，希望能為你的臨床研究選題提供一些幫助。
貼近現實，提供橋梁
案例1：發現證據與臨床的距離
前列腺癌患者的標準治療方案是阿比特龍+強的松/強的松龍（AAP）。針對骨轉移、有癥狀的前列腺癌患者，有證據表明AAP加用鐳-223能改善預后。那對于無癥狀的早期前列腺癌骨轉移患者，加用鐳-223是否有益呢？2019年，Lancet發表的一篇RCT想要回答上述問題。
該研究的PICOS如下：P--骨轉移、無癥狀的前列腺癌患者；I--AAP+鐳-223；C--AAP+安慰劑；O--OS、SSE；S--RCT。結果顯示，對于無癥狀的早期前列腺癌骨轉移患者，AAP加用鐳-223無效，而且增加骨折風險。該RCT的結論可靠，證據可信。但對于臨床醫生而言，結論對臨床適用嗎？
RCT中的給藥方式與臨床不同
對于AAP+鐳-223的聯合治療，RCT中的給藥方式與臨床有所不同。在RCT中，AAP和鐳-223是同時給藥，而在臨床中，很少會對患者同時給藥。臨床中通常先給一段時間的AAP，患者耐受后，再給鐳-223，或者先給一段時間的鐳-223，患者耐受后，再給AAP。上面的文章僅證明了同時給藥相比不聯合給藥的療效，但缺乏不同時給藥的情況。
從證據到臨床實踐：尚存問題
證據和臨床應用之間是存在鴻溝的，尤其是RCT，因為研究設計過于理想化，人群太窄，證據到臨床實踐的鴻溝更大。以上面的研究為例，從證據到臨床實踐，尚存在很多問題：臨床實踐中不同時給藥的普遍性如何？不同時給藥，是否影響鐳-223的效果？骨保護劑能否降低骨折風險？
此時，研究者提出了預后研究的框架（PIFOT）[1]：P--骨轉移、無癥狀的前列腺癌患者；I--抗雄激素藥物+鐳-223；F--同期 or 非同期（30天），骨保護劑 or 不干預，阿比特龍 or 恩雜魯胺；O--OS、SSE、骨折；S--回顧性隊列研究。影響因素包括是否同期給藥，是否使用骨保護劑，使用阿比特龍還是恩雜魯胺。
真實世界研究的橋接作用
上述研究的研究者先回顧了既往數據，證明非同期用藥占多數；然后針對不同用藥組合進行了分析，證明各種組合的OS差異不大。實際上，該研究沒有回答任何新的問題，但確實為臨床醫生提供了重要證據，即雖然RCT和臨床中的應用場景不同，但均顯示加用鐳-223無效。
此外，研究還發現，臨床中骨保護劑使用不積極。如果使用骨保護劑，可以有效降低SSE風險和骨折風險。該研究提供了兩個重要的結論：第一，無論用藥組合如何，鐳-223均無效。第二，使用骨保護劑可以解決鐳-223的安全性問題
上面的這項研究并未重新開展一個大規模的真實世界研究，而是采用巧妙的辦法，發現、驗證RCT證據與現實的差異，補充證據遺留的問題，作為橋梁幫助RCT證據與現有的臨床場景建立連接。開展真實世界研究，是為了要摧毀或者替代傳統證據嗎？并不然，我們可以根據現有數據進行小型研究，成為RCT的補充和橋梁。
分解科學問題，明確研究要素
案例1
Micra心臟起搏器是國際關注的熱點，最容易想到的科學問題是：Micra植入的安全性、成功率是否與現有器械相當？很多人進行研究時，普遍想要進行RCT證明其有效性，或者進行隊列研究，反而忽視了研究的關鍵、核心的科學問題是什么。
鑒于器械昂貴的成本，進行RCT很不現實。下圖的文章是Micra上市進行的研究，也只是一項國際多中心的單臂臨床試驗。當臨床醫生想要進行Micra相關研究時，如何尋找科學問題呢？
為了尋找創新的科學問題，研究者可以制作思維導圖。針對Micra植入，分析PIFOT或PICOS。PIFOT包括應用人群、干預方式、效應修飾因素、結局指標和結局評價時間，具體如下圖所示。
案例2
下圖中的文章主要研究年齡是否會影響Micra植入的效果。文章抓住年齡作為主要特點，研究人群為年齡≥90的需要植入起搏器的老年人，進行隊列研究，結論是高齡患者植入Micra有效。
該研究的PIFOT為：P--需植入起搏器的患者；I--植入Micro；F--≥90歲/＜90歲；O--成功/時長/生存；T--12個月；S--回顧性隊列。
案例3
下圖文章重點研究的是：Micra效果很好，但臨床醫生卻使用不多，哪些因素決定了Micra的使用呢？該研究的PIFOT為：P--需植入起搏器的患者；I/F--年齡、性別、BMI、心功能...; O--起搏器類型；S--橫斷面研究。
如何獲取研究資源？
1、現有常規數據
可基于臨床資料/團隊已有數據進行小規模、探索性研究，將臨床經驗轉化為初步證據，或為現有證據提供連接臨床的橋梁。
2、結合參研數據
結合已有的高質量研究數據（團隊已有數據/參與他人研究的數據），實現更高等級的證據產出，發揮獨特數據資源的優勢。
3、自建專病隊列
抓住優勢病種資源，抓住特有干預措施治療后的患者，構建專病隊列。重點是做好頂層設計：厘清潛在科學問題，事先構建指標體系。
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